上海大学转化医学研究院/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授团队，2025年12月22日在 Bioactive Materials 发表题为“Artificial Intelligence Virtual Organoids (AIVOs)”综述性论文，率先提出并系统阐释虚拟类器官这一新概念，为类器官研究从实验驱动向数据—模型—预测驱动范式转变提供了清晰框架与方法学路径，也进一步巩固我国在类器官智能化与转化医学前沿方向学术影响力。上海大学转化医学研究院白龙副研究员为论文第一作者，上海大学转化医学研究院/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授为论文通讯作者。

一、从“湿实验”到“硅基计算”：何为 AIVOs？

传统类器官虽然精妙，但本质上仍受限于物理法则和生物耗材。文章首先界定了AIVOs（硅基类器官）的概念边界：这是在计算空间中实例化的类器官尺度的数字孪生体。

在这个虚拟世界中，“虚拟细胞”是最小的可执行单元。它不仅仅是数据的堆砌，而是融合了多模态纵向测量数据，并利用受生物物理先验约束的“虚拟仪器”来模拟各种实验分析和扰动。这不仅是一个静态模型，更是一个具备动态演化能力的智能系统。

图1. 虚拟类器官：演变、构建与生物医学应用

本图宏观展示了类器官技术从“物理实体”向“数字孪生”的演进路径。

左侧（现状）：物理类器官面临批次效应（Batch effects）、终点检测破坏性（End-point assays）以及难以规模化（Barriers to scale）的三重挑战。

中间（桥梁）：通过多模态感知与AI算法，搭建起连接现实与虚拟的桥梁。

右侧（愿景）：AIVOs在计算机中实现了全时空连续监测。虚拟类器官不仅能重现细胞的生长分裂，还能进行“虚拟扰动”（如虚拟给药），且所有操作均为非侵入性、可逆且无限重复的。这标志着实验范式从单纯的In Vitro向In Silico的深度融合。

二、构建逻辑：数据-模型-交互的三位一体

构建一个逼真的虚拟类器官，绝非简单的图像渲染。作者提出了一套严密的架构，即“数据-模型-交互”闭环：

1. 数据融合（Data）：整合高内涵显微成像、单细胞测序（scRNA-seq）、生化检测等多模态数据，形成统一的状态表征。

2. 混合机制模块（Model）：这是AIVOs的“引擎”。它并未完全依赖黑盒AI，而是结合了基于主体（Agent-based）的模型来模拟单个细胞行为，有限元（Finite-element）模型来计算力学环境，以及连续介质模型来模拟物质运输。

3. 交互层（Interaction）：提供虚拟实验的操作接口，允许研究人员像在真实实验室一样进行操作。

图2. 虚拟类器官的构建架构

本图详细解析了AIVOs系统的核心工程架构。

数据层（Data Acquisition）：利用微流控芯片和生物传感器获取高频、纵向的时间序列数据，解决传统方法数据稀疏的问题。

建模层（Modeling）：采用混合建模策略（Hybrid Modeling）。一方面利用深度学习（Deep Learning）从大数据中提取特征，另一方面引入生物物理方程（Biophysical Priors）作为约束，确保模型的预测符合生物学基本定律（如质量守恒、扩散动力学）。

交互层（Interaction）：构建可视化的数字孪生界面，研究人员可在此界面上调整参数（如氧气浓度、药物剂量），实时观察类器官的形态和功能响应。

三、核心驱动：虚拟干细胞的“发育算法”

类器官的生长本质上是干细胞的分化与自组装过程。在AIVOs中，这一过程被转化为一套精密的“发育算法”。

虚拟干细胞（Virtual Stem Cells）作为系统的核心骨架，内置了分化决策树。它们感知周围环境的信号（如生长因子梯度、邻居细胞的机械力），自主决定是自我更新、分化还是凋亡。这种自下而上（Bottom-up）的涌现行为，成功复刻了真实组织的复杂空间结构。

图3：虚拟干细胞作为虚拟类器官的发育骨架

本图揭示了AIVOs的时空演化机制。

图中展示了虚拟干细胞（Virtual Stem Cells）如何依据预设的规则库（Rule-based definition）和随机概率模型（Stochastic models）进行分裂和分化。

通过模拟细胞-细胞粘附力和细胞-基质相互作用，虚拟细胞在三维空间中自动组装成囊泡状或分支状结构，重现了类器官发育过程中的对称性破缺（Symmetry breaking）和形态发生（Morphogenesis）。这是AIVOs区别于静态3D模型的关键：它拥有“生长”的能力。

四、功能仿真：从基因表达至组织力学

仅仅长得像是不够的，AIVOs必须具备功能。研究团队引入了虚拟功能细胞的概念，使得虚拟类器官能够输出多维度的功能信号。

这包括但不限于：模拟神经类器官的电生理活动、心脏类器官的搏动频率，以及肿瘤类器官的代谢产物分泌。AI模型将微观的基因表达谱映射为宏观的功能表型，实现了跨尺度的功能预测。

图4：虚拟功能细胞驱动的虚拟类器官多维功能输出

本图阐述了AIVOs的功能映射逻辑。

输入端：基于单细胞测序数据定义的各种细胞亚群（如神经元、胶质细胞、心肌细胞）。

处理端：通过多物理场耦合（Multiphysics Coupling），模拟细胞间的电信号传递、化学物质扩散和机械力传导。

输出端：生成虚拟的“功能读数”，如钙成像信号（Calcium signaling）、收缩力曲线（Contractility）以及代谢通量（Metabolic flux）。这使得研究人员可以在没有物理传感器的情况下，通过计算推演评估类器官的生理状态。

五、疾病模型：肿瘤数字孪生与微环境

在肿瘤研究领域，AIVOs展现了惊人的潜力。文章重点讨论了虚拟肿瘤细胞（Virtual Tumor Cells）在构建肿瘤数字孪生中的作用。

不同于均质化的细胞系，AIVOs可以模拟肿瘤内部的高度异质性，以及肿瘤细胞与微环境（免疫细胞、成纤维细胞、血管）之间的博弈。通过调整虚拟参数，可以模拟缺氧、酸化等恶劣环境对肿瘤生长的影响，甚至预测肿瘤的耐药性进化路线。

图5：虚拟肿瘤细胞在虚拟类器官与肿瘤数字孪生中的跨尺度作用

本图展示了肿瘤AIVOs的跨尺度复杂性。

微观尺度：模拟基因突变导致的细胞周期失调和代谢重编程。

介观尺度：展示肿瘤球体内部的营养梯度（Nutrient gradient）和缺氧核心（Hypoxic core）的形成过程。

互作网络：描绘了虚拟肿瘤细胞如何通过分泌因子“驯化”虚拟成纤维细胞，重塑细胞外基质，从而促进侵袭和转移。这种全景式的模拟为理解肿瘤微环境（TME）的动态重塑提供了全新的视角。

六、临床愿景：闭环验证与决策支持

AIVOs的终极使命是回归临床。文章描绘了一个宏大的应用蓝图：从高通量药物筛选到个性化治疗方案的制定。

在AIVOs的辅助下，医生可以在患者实体类器官培养的同时，先在“硅基替身”上进行成千上万种药物组合的虚拟筛选（In Silico Screening），筛选出最可能的几种方案后再回到湿实验中验证。这不仅大幅缩短了检测周期，还为精准医疗提供了更安全、更经济的决策依据。

图6：虚拟类器官的全场景应用

本图总结了AIVOs在生物医学领域的四大核心应用场景。

1. 药物筛选（Drug Screening）：利用虚拟高通量筛选（vHTS）快速排除无效化合物，优化先导化合物结构。

2. 剂量优化（Dosing Design）：模拟不同给药频率和剂量下的药代动力学（PK/PD），寻找最佳治疗窗口。

3. 疾病分型（Disease Subtyping）：基于虚拟表型特征，对患者进行更精细的分子分型。

4. 临床决策支持（CDSS）：整合患者临床数据与AIVO预测结果，形成闭环的“Bedside-Bench-Bit-Bedside”精准医疗流程。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X2500622X