骨骼不仅是身体的结构支撑器官，还是一个活跃的内分泌器官。长期以来，科学界一直关注骨骼在调控全身代谢、内分泌和免疫功能中的重要作用。要全面理解骨骼与其他器官之间的复杂相互作用，需要从双向交流的视角来研究其分子机制。传统的研究方法在揭示骨骼的生理功能和其对其他器官的影响方面取得了重要进展，但在解析骨骼与其他器官之间的相互作用和动态协调方面存在一定的局限性。新兴的研究方法，包括细胞因子，细胞外囊泡、激素和神经递质的跨系统交流研究，为这些复杂的生物动态提供了全面的见解。这些因子能够精确描绘骨骼与大脑、肺、肝等器官之间的分子通信模式，从而深入理解其基本机制。通过理解这些复杂的相互作用，我们不仅可以开发出更复杂的体外模型，还能为治疗骨相关疾病和其他系统性疾病提供新的思路和方法。
基于此，上海大学转化医学研究院/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授团队于2024年6月12日在期刊《Military Medical Research》上发表题为“Bone-organ axes: bidirectional crosstalk”的文章。上海大学/上海交通大学苏佳灿教授、白龙副研究员与河北医科大学张英泽院士（南开大学医学院院长）为文章共同通讯作者，课题组成员邓安福硕士为文章第一作者。该综述全面系统性地介绍了骨器官轴在双向交流研究领域的最新进展，展示了骨骼如何通过细胞因子和细胞外囊泡（EVs）与其他器官进行双向分子通信，并探讨了这些发现如何推动骨相关疾病和全身性疾病的治疗发展。文中作者对骨器官轴的分类及其在不同器官之间的相互作用进行了系统介绍，同时探讨了当前研究面临的挑战并提出了未来展望。
首先，作者阐述了骨骼系统和脑、肺、肝、心脏、肾轴之间复杂的通信通路网络，包括生理和病理状态（图1）。在骨-脑轴内，多种分子，如神经肽、神经递质和EVs，协调大脑和骨骼之间的交流，支撑认知功能和骨骼健康。骨-肺轴揭示了肺过程和骨重塑如何通过骨因子、炎症标志物和EVs相互影响，对从囊性纤维化到慢性阻塞性肺疾病的疾病都有影响。骨-肝轴揭示了肝因子、骨因子和EVs之间的相互作用，它们在维持代谢平衡和应对肝脏疾病中起关键作用。骨-心轴揭示了双向通信，其中心脏标志物和EVs反映了影响心血管健康的相互作用。骨-肾轴主要关注肾脏在矿物质和骨稳态中的调节作用，特别是通过调节磷酸盐和钙水平，以及慢性肾脏疾病对骨结构的系统性影响。
图1. 骨骼系统和部分器官之间复杂的通信网络。a 骨-脑轴；b骨-肺轴；c骨-肝轴；d骨-心轴；e骨-肾轴。
其次，作者说明了骨骼与肌肉、脂肪组织、性腺、肠、胰腺和甲状腺的多向信号网络，重点关注了参与这些相互作用的分子介质（图2）。骨骼-肌轴的特征是一个相互调节的网络，其中细胞因子、生长因子和EVs(如IL-6、MSTN和miR-218)影响肌肉的形成和成骨，说明肌肉在骨稳态中的整体作用。骨-脂肪轴通过脂肪因子和骨因子深入研究代谢串音，强调脂肪酸和瘦素等激素在能量代谢和骨重塑中的双重作用。骨-卵巢和骨-睾丸轴详细描述了内分泌的相互作用，其中雌激素和睾丸激素是骨密度和性腺功能的关键调节因子，强调了性激素在骨骼完整性中的重要性。骨-肠轴强调肠源性免疫信号、微生物副产物和益生菌对骨骼健康的调节作用。骨-胰腺轴突出了能量代谢和骨密度调节所必需的胰岛素-OCN反馈回路。骨-甲状腺轴显示甲状腺激素对骨生长和代谢的直接影响。
图2. 骨骼系统和部分器官之间复杂的通信网络。a 骨-肌轴；b骨-脂肪轴；c骨-卵巢轴；d骨-睾丸轴；e骨-肠轴；f骨-胰轴；g骨-甲状腺轴。
然后，作者对骨因子和细胞外囊泡介导的骨-器官双向串扰进行总结并讨论（图3）。骨在复杂的器官间对话过程中的核心作用说明了骨因子网络将骨生理学与远端器官系统复杂地联系在一起。例如，睾酮激素从睾丸流向骨骼，影响其密度，而骨源性OCN则通过引导肌肉代谢。该图还强调了肾脏如何通过矿物质平衡调节骨骼健康，以及骨骼如何反过来通过FGF-23影响肾功能。大脑、心脏和脂肪组织通过各自的激素和细胞因子与骨骼相似地交织在一起，为维持整体身体健康创造了必要的动态平衡。EVs可能对心脏、肝脏、肺部和其他疾病具有治疗意义。该图还描述了来自脑、肌肉、肾、肺和脂肪细胞的EVs如何在生理和病理条件下直接影响骨形成过程。总的来说，这些该图阐明了复杂的通信网络，其中骨因子和EVs至关重要，协调双向骨器官串扰，维持生理稳态并应对病理挑战。
图3. 骨因子和细胞外囊泡介导的骨-器官双向串扰。
最后，作者对目前骨-器官轴遇到的挑战提出新的解决方案。这篇综述强调了骨与各种器官之间复杂的串扰，强调了其在疾病发病机制和治疗中的潜在意义。然而，系统地探索这些复杂的相互关系仍然是生物医学研究的重要前沿。由于现有实验技术的限制和研究方法的不足，许多参与器官相互作用的因素、机制和EVs仍需要进一步研究。控制阿尔茨海默病与骨之间相互作用的潜在机制以及肺癌和骨损伤的影响尚未阐明。此外，还需要进一步的研究来了解慢性肝病患者骨量变化的机制。为了解决这些知识上的空白，作者提出利用先进的技术，如骨芯片、类器官和组装体，解决在体外模拟人类器官间交流的问题。这些创新方法有望在科学研究上取得突破。此外，采用这些新的生物技术还可以促进对已经在细胞或动物水平上研究过的因子或EVs的研究，目的是在疾病治疗方面取得重大进展。
图4. 骨芯片和组装体在骨器官轴中的意义。
本文引用：Deng, AF., Wang, FX., Wang, SC. et al. Bone-organ axes: bidirectional crosstalk. Military Med Res 11, 37 (2024). https://doi.org/10.1186/s40779-024-00540-9
文章链接：https://doi.org/10.1186/s40779-024-00540-9
