蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera, PROTAC）是当前抗肿瘤药物研发领域的重要发展方向之一，通过PROTAC这一双功能小分子使靶蛋白被E3泛素连接酶识别并打上泛素化标签，然后利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，其具有低剂量高效降解靶蛋白的优势。然而，PROTAC技术临床应用受限的一个关键因素是该类分子的组织选择性不高，难以区分正常组织或病灶组织，易进入正常细胞降解靶蛋白导致对正常组织或器官的杀伤作用。为了提高PROTAC的肿瘤靶向特异性以及抗肿瘤活性，我院何世鹏副研究员联合海军军医大学盛春泉教授成功设计了第一代基于核酸适体靶向核仁素高表达肿瘤细胞的PROTAC降解分子。
在该研究中，以降解BRD4蛋白的PROTAC分子为母体，与已经进入临床II期试验的靶向核仁素的核酸适体（Aptamer）AS1411进行合理设计，将GSH敏感型Linker整合入分子得到Aptamer-PROTAC（APR）。通过体外释放实验验证了该类分子能够在肿瘤微环境下有效释放PROTAC分子；并在核仁素高表达的MCF-7中特异性降解BRD4；体外抗肿瘤活性结果显示化合物APR对MCF-7表现出强抑制活性（IC50 = 56.9 nM）且具有选择特异性，对核仁素低表达细胞MCF-10A的抑制活性降低；激光共聚焦实验显示，APR能够在MCF-7细胞内聚集，而MCF-10A几乎无影响；体内实验结果显示APR具有优秀抗肿瘤作用，抑瘤率为77.8%，并呈现出在肿瘤组织中富集的趋势，发挥蛋白降解作用，对正常组织影响较小，充分验证APR对肿瘤的靶向性和有效性。
综上所述，Aptamer的引入能有效改善传统PROTAC分子面临的靶向性不足的缺点，为改善PROTAC的靶向性和成药性提供新的策略和技术，深入的研究工作正在开展进行中。
