随着全球人口老龄化，骨相关疾病日益成为威胁人类健康的重大社会问题。外泌体作为天然细胞产物，因其优异的生物相容性、生物屏障穿透性和治疗效果，已被用于治疗骨相关疾病。经修饰的外泌体显示出强大的骨靶向能力，可以提高疗效并避免系统性副作用，显示出潜在的转化潜力。
2023年3月5日，上海大学转化医学研究院苏佳灿教授研究团队在中科院1区杂志Advanced Healthcare Materials（IF: 11.092）上发表了题为“Bone-targeted exosomes: Strategies and applications”的综述文章（2023 April 15; 255:110610）。骨骼作为坚硬的矿化结构，表现出低渗透性和低血液循环，阻碍了骨骼疾病的临床治疗。近年来，包括脂质体、树枝状聚合物、胶束和无机纳米粒子等骨靶向生物材料被开发作为药物载体用于治疗骨骼疾病，以提高药物疗效和降低全身毒性。然而，这些生物材料潜在的细胞毒性、较差的生物降解性以及不可控的药物释放限制了其临床应用。因此，探索能够特异性靶向骨组织的新型生物材料以克服上述局限性至关重要。这些材料应能够增加骨损伤区域的药物浓度，防止治疗分子的降解，并增强药物的解离度。
图2：骨靶向骨外泌体的优势
外泌体作为细胞来源的纳米材料，被用于治疗骨相关疾病。与其他的骨靶向生物材料相比，外泌体具有较低的免疫反应、较强的骨髓血液屏障穿透性、更为丰富的功能组成，并且更容易在膜表面修饰(图2)。特别是，外泌体具有特定的靶向特性，可以将负载的分子递送到骨骼。由仿生纳米材料制备的骨靶向外泌体具有很好的前景，可以克服传统骨靶向生物材料面临的困难。虽然外泌体近年来吸引了很多关注，但对骨靶向外泌体的综述仍然是空白。
图3：外泌体调控骨微环境的机制
骨骼一个动态的组织，通过成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收的平衡，进行不断的重塑。外泌体是纳米直径范围内细胞分泌的膜囊泡，以旁分泌或内分泌方式输送核酸、蛋白质和脂质，从而调节受体细胞的生物学功能。在骨代谢微环境中，参与骨再生的细胞通过释放外泌体来调节骨重建过程(图3)。外泌体通过在细胞间转运特征性miRNAs和其他生物分子如蛋白质、脂质等，在调控骨形成、骨吸收和骨重塑中发挥重要作用。
在此，我们阐述了外泌体的骨靶向调控功能，外泌体主要通过四种不同的机制调控靶细胞。Ⅰ.外泌体与靶细胞膜表面受体之间的直接相互作用。Ⅱ.外泌体表面受体被裂解，随后受体片段与靶细胞上的受体相互作用。Ⅲ.外泌体膜与靶细胞的质粒融合，外泌体货物被释放到细胞的胞质中。Ⅳ.整个外泌体通过吞噬作用被内化。通过修饰外泌体膜外蛋白就能实现靶向转运。骨靶向外泌体通过在其外表面显示特定的靶向分子来靶向骨细胞和组织。
同时，我们综述了目前骨靶向外泌体的修饰策略，除了一些天然的外泌体固有的骨靶向性，目前构建骨靶向外泌体的策略主要有两种，一种是用化学或生物因子预处理供体细胞可以增强其分泌外泌体的靶向活性（胞内修饰）。另一种是通过引入特定的受体或配体对外泌体进行表面修饰以获得骨靶向性（胞外修饰）。
图4：骨靶向外泌体在骨相关疾病中的治疗应用
最后，我们总结了骨靶向外泌体在治疗骨相关疾病的应用，包括骨质疏松症、骨关节炎、骨肉瘤、类风湿性关节炎、骨缺损和骨坏死(图4)。通过将药物封装在外泌体内，提高药物对受影响区域的靶向性和递送性，从而提高疗效并降低不良副作用。通过总结骨靶向外泌体的发展和挑战，阐明针对不同骨疾病的外泌体构建策略的选择，并突出其在未来临床骨科中的转化潜力。本文的讨论将为研究人员进一步开发骨靶向外泌体及其在骨相关疾病中的应用提供新的思路。
上海大学苏佳灿教授、任肖湘助理研究员、崔进博士后为文章的共同通讯作者，课题组成员王健博士、王思成博士为文章的并列第一作者。
参考文献：
Bone-targeted exosomes: Strategies and applications
